In Vs System 2PCG kiezen spelers een hoofdpersonage, bouwen een deck van precies zestig kaarten en proberen het hoofdpersonage van de tegenstander te stunnen in een superheldengevecht. De eerste set bevat alleen personages uit het Marvel Universe, maar toekomstige sets kunnen andere IP's toevoegen.

Vs System 2PCG lijkt oppervlakkig op het originele verzamelbare kaartspel Vs. System, maar is een volledig herbouwd spel met enige inspiratie uit het origineel. Het gevecht is gestroomlijnd, de beurtstructuur is anders, het middelenstelsel is vernieuwd en het spel is niet langer verzamelbaar, met kaarten die in een niet-willekeurig formaat worden uitgebracht. Een enkele doos bevat een volledige set van alle kaarten.

Vs System: The Defenders laat de losjes geaffilieerde Marvel Universe-superhelden "non-team" het opnemen tegen Underworld.